항체 기반 치료제를 개발하고 있는 많은 연구자들은 다음과 같은 경험을 공유합니다.

“동물실험에서는 반감기가 잘 나오는데, 임상에서는 예측이 어긋나네?”

이 문제의 핵심 중 하나는 FcRn (neonatal Fc receptor)에 있습니다.

FcRn은 IgG 항체의 재활용과 반감기 연장을 조절하는 핵심 수용체로, 사람과 마우스의 FcRn은 구조적·기능적으로 차이가 있습니다. 

반면 마우스 mFcRn은 결합 pH 범위가 더 넓고 친화도도 높아, IgG가 실제보다 오래 순환하는 결과를 나타냅니다.

즉, 기존 마우스 모델에서는 항체가 비정상적으로 길게 순환하거나 Fc 변이 효과가 과대평가되어,

사람에서의 실제 약동학(Pharmacokinetics, PK)을 정확히 예측하기 어려웠습니다.

hiFcRn 마우스는 인간의 FcRn 유전자를 도입하여, 항체 의약품의 생체 내 반감기와 약물 동태(PK)를 효과적으로 평가할 수 있도록 제작된 모델입니다. hiFcRn 모델에 대한 구체적인 사례는 학술지 논문에서 확인하세요. 

이 연구는 CRISPR/Cas9 기반의 정밀한 knock-in 기술을 이용해 인간 FcRn (FCGRT) 유전자를 마우스 Fcgrt 유전자 자리(endogenous locus) 에 정확히 삽입한 차세대 인간화 마우스를 개발했습니다.

위 논문에서는 hiFcRn (humanized Knock-in FcRn) 모델이 다음과 같은 점에서 우수하다는 결과를 입증했습니다:

• Fc 변이체에 따른 약동학 예측 정확도 향상
  서로 다른 FcRn 결합 특성을 가진 trastuzumab Fc 변이체(WT, IHH, PFc29)를 투여한 결과,
  hiFcRn 마우스에서의 약동학 곡선이 사람 및 원숭이 모델의 결과 유사함을 입증
  특히, PFc29 변이체가 hiFcRn 마우스에서 반감기 18.9일로 연장되어, 실제 인간형 FcRn 반응과 동일한 방향성을 재현
  
  

• 생리적 수준의 FcRn 발현 유지
  hiFcRn 마우스는 간, 폐 등 주요 조직에서 사람 FcRn 단백질이 내인성 수준으로 발현됨을 확인
  
  

• 완전한 유전자 치환 (Endogenous knock-in)
  인간 FcRn cDNA를 마우스 Fcgrt 유전자 자리에 정확히 삽입하여, 원래의 마우스 프로모터로 발현되도록 설계
  비자연적 프로모터(GAG, hFcRn 등) 기반의 과거 모델이 가지던 비정상적 조직 발현 문제를 해결 
  

FcRn은 항체의 "혈중 지속시간(half-life)"과 "재활용(recycling)"을 결정짓는 핵심 인자입니다.

hiFcRn 마우스는 이러한 FcRn의 pH 의존적 결합·재순환 메커니즘을 정확히 반영함으로써, 과거 모델이 가지던 예측 오차를 개선했습니다.

• 항체 약물 연구: hiFcRn 마우스는 항체의 체내 순환 시간인 반감기를 연장하는 데 핵심적인 역할을 하는 FcRn 단백질을 인간화하여 항체 의약품의 개발 및 전임상 연구에 사용됩니다.
• 약물 동태(PK) 평가: 약물의 흡수, 분포, 대사, 배설 등을 연구하는 약물 동태(PK) 연구에 이상적인 모델입니다.
• Fc 변이체 평가 가능: 체내 반감기를 연장하기 위해서 개발된 Fc 엔지니어링 항체, Fc-fusion 단백질 등의 연구에 사용됩니다.
• 대체 모델: 기존의 영장류(NHP) 모델에 비해 시간, 비용, 확보 용이성 측면에서 장점이 있어 대체 모델로 주목 받고 있습니다.
• 응용 분야: 최근 주목 받는 ADC 연구를 포함하여, 암 및 자가면역질환 등 다양한 질병 연구에 필요한 유전자 변형 모델을 구축에 활용됩니다. 

hiFcRn 마우스를 사용하여 항체 기반 신약의 예측 정확도와 가치를 한 단계 끌어올릴 수 있습니다.

PK Optimozer - hiFcRn

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